Costruito tra il 1767 e il 1769, il teatro fu progettato dal parmense Antonio Galli Bibiena su commissione del rettore dell'Accademia dei Timidi, conte Carlo Ottavio di Colloredo, con la finalità di ospitare principalmente adunanze scientifiche, ma aperto anche a recite e concerti.

Il teatro, non più a gradinata come quelli rinascimentali, presenta una pianta a forma di campana ed è disposto su più ordini di palchetti lignei, secondo il genere di struttura inventato nel Seicento e che ormai imperava.
Con vivacità prodigiosa pari alle risorse dell'estro, l'architetto Bibiena adempì in soli due anni all'obbligo che nel 1767 aveva contratto coi Timidi: ideò lo speciale teatro, ne diresse i lavori di fabbrica ed infine, con abilità di pittore oltre che di architetto, affrescò personalmente gli interni dei numerosi palchetti con figurazioni monocrome, anch'esse documento prezioso dell'attività artistica dell'insigne maestro. La classica facciata fu invece realizzata da Giuseppe Piermarini da cui trae il nome il salone posto al primo piano del teatro.

Lo “scientifico”, finito di tutto punto, il 3 dicembre 1769 poteva essere ufficialmente inaugurato: risultava essere un gioiello squisito per gli equilibri fra movimento ed eleganza e una delle formulazioni architettoniche più significative del tardo Settecento europeo. Poco più di un mese dopo l'inaugurazione, il 16 gennaio 1770 il giovinetto Wolfgang Amadeus Mozart, appena quattordicenne, giunto a Mantova durante la sua prima tournée italiana, consacrava l'incipiente vita del teatro “scientifico” tenendovi, insieme al padre Leopold, un memorabile concerto.
Tuttora il teatro viene utilizzato per ospitare rassegne musicali, concerti e convegni di alto livello.