La responsabilità del progetto è da assegnare a Bernardino Ghisolfo, in quel periodo responsabile delle fabbriche gonzaghesche. La semplice facciata della chiesa, in stile tardogotico, si affaccia sulla piazzetta di San Simone; presenta un fregio in terracotta che corre sotto un cornicione sui lati visibili dell'edificio. L'apparato decorativo interno è rinascimentale, di ambito sicuramente mantegnesco; infatti una stretta relazione con le idee di Andrea Mantegna, col suo gusto per l'antichità classica e per i marmi romani, è riscontrabile nell'effetto illusionistico della pittura che caratterizza l'intera navata della chiesetta.

La chiesa, verso la fine del '700, fu sconsacrata dai francesi per poi diventare magazzino del Genio Militare Italiano, che divise l'interno in due parti tramite un soffitto in legno con mensole, tuttora mantenuto.
Dal 2001 la chiesa è stata affidata in concessione dal Comune di Mantova all'Associazione Amici di Palazzo Te e dei Musei Mantovani, che si sono assunti l'onere del risanamento e del recupero dell'edificio.